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Zetia terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser sólo un componente de la intervención de múltiples factores de riesgo en individuos en riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a la hipercolesterolemia. La terapia con medicamentos está indicado como adyuvante de la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas solas ha sido inadecuada. La hiperlipidemia primaria Zetia. se administra solo, está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta para la reducción de la elevación de colesterol total (C-total), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), y el colesterol de lipoproteínas no son de alta densidad ( no-HDL-C) en pacientes con hiperlipidemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar). La terapia de combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) Zetia, se administra en combinación con un 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa (estatinas), está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta para la reducción de elevación de C total, LDL-C, Apo B y no-HDL-C en pacientes con hiperlipidemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar). La terapia de combinación con fenofibrato Zetia, administrado en combinación con fenofibrato, está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta para la reducción de la elevación de C total, LDL-C, Apo B y no-HDL-C en pacientes adultos con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH) La combinación de Zetia y atorvastatina o simvastatina está indicado para la reducción de los niveles de C-total y C-LDL elevados en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, como un complemento a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o si tales tratamientos no están disponibles. Homocigotos Sitosterolemia Zetia está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta para la reducción de los niveles de sitosterol y campesterol elevados en pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica. Limitaciones de Uso El efecto de Zetia en la morbilidad y mortalidad cardiovascular no ha sido determinada. Zetia no se ha estudiado en Fredrickson Tipo I, III, IV, V y dislipidemias. Zetia Dosis y Administración General de Información Dosificación La dosis recomendada de Zetia es de 10 mg una vez al día. Zetia se puede administrar con o sin alimentos. Concomitante terapia hipolipemiante Zetia se puede administrar con una estatina (en pacientes con hiperlipidemia primaria) o con fenofibrato (en pacientes con hiperlipidemia mixta) para el efecto incrementales. Por conveniencia, la dosis diaria de Zetia se puede tomar al mismo tiempo que la estatina o fenofibrato, de acuerdo con las recomendaciones de dosificación para los medicamentos respectivos. La administración conjunta con secuestradores de ácido biliar Dosificación de Zetia debe ocurrir ya sea 4 horas después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares ver Interacciones farmacológicas (7.4). Los pacientes con dosis más baja Insuficiencia hepática No es necesario en pacientes con insuficiencia hepática leve ver Advertencias y precauciones (5.4). Los pacientes con dosis más baja Insuficiencia renal: No es necesario en pacientes con insuficiencia renal ver Farmacología Clínica (12.3). Cuando se administra con simvastatina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (glomerular estimada tasa de filtración de 60 ml / min / 1,73 m 2), las dosis de simvastatina superiores a 20 mg se deben utilizar con precaución y vigilancia estrecha ver Uso en poblaciones específicas (8.6). Los pacientes geriátricos ajustar la dosis es necesaria en pacientes geriátricos ver Farmacología Clínica (12.3). Formas farmacéuticas y concentraciones de 10 mg comprimidos son blancos o tabletas de color blanquecino, con forma de cápsula grabados con 414 en un lado. Contraindicaciones Zetia está contraindicado en las siguientes condiciones: La combinación de Zetia con una estatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicadas en los niveles de transaminasas hepáticas. Las mujeres que están embarazadas o que pueden quedar embarazadas. Debido a que las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, Zetia en combinación con una estatina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Además, no hay ningún beneficio evidente para el tratamiento durante el embarazo, y no se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. Si el paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto y la falta de beneficio clínico conocido con el uso continuo durante el embarazo. Consulte Uso en poblaciones específicas (8.1). Las madres lactantes. Debido a que las estatinas pueden pasar a la leche materna, y debido a las estatinas tienen el potencial de causar reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que requieren tratamiento Zetia en combinación con una estatina deben ser advertidos de no amamantar a sus bebés ver Uso en poblaciones específicas (8.3). Los pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de este producto. se han comunicado con Zetia reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria ver Reacciones Adversas (6.2). Advertencias y Precauciones Use con estatinas o fenofibrato La administración concomitante de Zetia con una estatina o fenofibrato específica debe estar de acuerdo con el etiquetado del producto para ese medicamento. Enzimas hepáticas En estudios controlados con monoterapia clínicos, la incidencia de elevaciones consecutivas (el límite superior de la normalidad LSN) de las transaminasas hepáticas fue similar entre Zetia (0,5) y placebo (0,3). En estudios de combinación clínico controlado de Zetia iniciadas simultáneamente con una estatina, la incidencia de elevaciones consecutivas (LSN persisten, considere la posibilidad de retirada de Zetia y / o la estatina. Miopatía / rabdomiólisis En los ensayos clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociada con Zetia en comparación con el grupo de control relevante (placebo o estatina sola). Sin embargo, miopatía y rabdomiólisis se conocen reacciones adversas a las estatinas y otros fármacos hipolipemiantes. En los ensayos clínicos, la incidencia de la creatina fosfoquinasa (CPK) 65), hipotiroidismo, insuficiencia renal y, dependiendo de la estatina utilizado uso, concomitante de otros fármacos. En la experiencia post-comercialización con Zetia, se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar Zetia. Sin embargo, la rabdomiólisis se ha informado con Zetia monoterapia y con la adición de Zetia a agentes conocidos por estar asociados con un mayor riesgo de rabdomiolisis, tales como fibratos. Zetia y cualquier estatina o un fibrato que el paciente está tomando concomitantemente deben suspenderse inmediatamente si se diagnostica miopatía o sospecha. La presencia de un dolor muscular y un nivel de CPK el LSN indica miopatía. Insuficiencia hepática Debido a los efectos desconocidos de la mayor exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa, Zetia no se recomienda en estos pacientes. Véase Farmacología Clínica (12.3). Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en mayor detalle en otras secciones de la etiqueta: Ensayos de monoterapia: En la base de datos de ensayos clínicos Zetia controlados (placebo-controlado) de 2396 pacientes con una duración media del tratamiento de 12 semanas (rango de 0 a 39 semanas), 3,3 de los pacientes con Zetia y 2,9 de los pacientes con placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo de pacientes tratados con Zetia que llevaron a la suspensión del tratamiento y se produjo a un ritmo mayor que el placebo fueron: artralgia (0,3) Mareos (0,2) gamma-glutamiltransferasa (0.2) Las reacciones adversas más frecuentes ( incidencia 2 y mayor que el placebo) en la monoterapia Zetia controlada base de datos de ensayos clínicos de 2396 pacientes fueron: infección del tracto respiratorio superior (4.3), diarrea (4.1), artralgia (3.0), sinusitis (2,8), y dolor en las extremidades (2.7) . Estatina coadministración Estudios: En el Zetia estatina controlada base de datos de ensayos clínicos de 11.308 pacientes con una duración media del tratamiento de 8 semanas (rango de 0 a 112 semanas), 4,0 de los pacientes con Zetia estatinas y 3.3 de los pacientes con estatina sola interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo de pacientes tratados con Zetia estatina que llevaron a la suspensión del tratamiento y se produjo a una velocidad mayor que la estatina sola fueron: alanina aminotransferasa elevada (0,6) mialgia (0.5) Fatiga, aspartato aminotransferasa, dolor de cabeza y dolor en las extremidades (cada uno a 0,2) notificadas con más frecuencia reacciones adversas (incidencia 2 y mayor que estatina sola) en la base de datos de ensayos clínicos Zetia estatina controlada de 11.308 pacientes fueron: nasofaringitis (3,7), mialgia (3.2), infección del tracto respiratorio superior ( 2.9), artralgia (2.6) y diarrea (2,5). Experiencia en ensayos clínicos Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. En 10 ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, 2.396 pacientes con hiperlipidemia primaria (rango de edad de 986 años, 50 mujeres, 90 caucásicos, 5 negros, 3 hispanos, 2 asiáticos) y niveles elevados de LDL-C fueron tratados con Zetia 10 mg / los días durante una mediana de duración de tratamiento de 12 semanas (rango de 0 a 39 semanas). Las reacciones adversas reportadas en 2 de los pacientes tratados con Zetia y con una incidencia mayor que el placebo en estudios controlados con placebo de Zetia, independientemente de la evaluación de causalidad, se muestran en la Tabla 1. Tabla 1: Reacciones adversas clínicas que ocurren en 2 de los pacientes tratados con Zetia y en una mayor incidencia que el placebo, Independientemente de la reacción adversa causalidad Cuerpo Sistema / Clasificación de órganos Zetia 10 mg () n 2396 La frecuencia de las reacciones adversas menos comunes fue comparable entre Zetia y placebo. Combinación con una estatina En 28 doble ciego, ensayos clínicos controlados (placebo o control activo), 11.308 pacientes con hiperlipidemia primaria (rango de edad 1093 años, 48 mujeres, 85 caucásicos, 7 negros, 4 hispanos, 3 asiáticos) y LDL elevado - C fueron tratados con Zetia 10 mg / día o al mismo tiempo que agregó que en curso de la terapia con estatinas para una duración media del tratamiento de 8 semanas (rango de 0 a 112 semanas). La incidencia de elevación de las transaminasas consecutivos (LSN) fue mayor en los pacientes que recibieron Zetia administrado con estatinas (1,3) que en los pacientes tratados con estatinas solas (0.4). Ver Advertencias y precauciones (5.2). reacciones adversas clínicos presentados en 2 de los pacientes tratados con estatinas y Zetia con una incidencia mayor que con estatinas, independientemente de la evaluación de causalidad, se muestran en la Tabla 2. TABLA 2: Reacciones adversas clínicas que ocurren en 2 de los pacientes tratados con Zetia coadministrado con una estatina y en una incidencia mayor que con estatinas, independientemente de la causalidad todas las estatinas todas las dosis de todas las estatinas Sistema corporal / Clasificación de órganos de combinación de reacción adversa con fenofibrato Este estudio clínico que incluyó 625 pacientes con dislipidemia mixta (rango de edad 20 LSN en cualquiera de los grupos de tratamiento. Experiencia post-comercialización Debido a que las reacciones siguientes son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal . la exposición al fármaco Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Zetia: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria eritema multiforme artralgia mialgia elevados de creatina fosfoquinasa miopatía / rabdomiólisis ver Advertencias y Precauciones (5.3) elevaciones transaminasas en el hígado de la hepatitis dolor abdominal trombocitopenia pancreatitis náuseas mareos dolor de cabeza depresión parestesia colelitiasis colecistitis. Interacciones con otros medicamentos Ciclosporina Se debe tener precaución cuando se utiliza Zetia y ciclosporina de forma concomitante debido a una mayor exposición a ezetimiba y tanto la ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben ser controlados en pacientes que reciben ciclosporina y Zetia. El grado de aumento en la exposición ezetimiba puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal grave. En los pacientes tratados con ciclosporina, los efectos potenciales del aumento de la exposición a la ezetimiba del uso concomitante se deben sopesar cuidadosamente frente a los beneficios de las alteraciones en los niveles de lípidos proporcionados por la ezetimiba. Los fibratos La eficacia y seguridad de la coadministración de ezetimiba con fibratos distintos de fenofibrato no se han estudiado. Fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que lleva a la colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la bilis de la vesícula biliar ver no clínica Toxicología (13.2). No se recomienda la coadministración de Zetia con fibratos distintos de fenofibrato hasta su uso en los pacientes es estudiado de manera adecuada. El fenofibrato Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe Zetia y fenofibrato, los estudios de la vesícula biliar y se indican tratamiento hipolipemiante alternativa debe considerarse ver Reacciones Adversas (6.1) y la etiqueta del producto para el fenofibrato. la administración concomitante de colestiramina colestiramina disminuyó el área media bajo la curva (AUC) de ezetimiba total de aproximadamente 55. La reducción incremental de LDL-C debido a la adición de ezetimiba a la colestiramina puede reducirse por esta interacción. Los anticoagulantes cumarínicos Si se añade ezetimiba a la warfarina, un anticoagulante cumarina, el cociente internacional normalizado (INR) debe ser controlada adecuadamente. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo Embarazo Categoría C: No hay estudios adecuados y bien controlados de ezetimiba en mujeres embarazadas. Ezetimiba debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. En (sonda) estudios de desarrollo embriofetal orales de ezetimiba llevado a cabo en ratas y conejos durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos embrioletales a las dosis ensayadas (250, 500, 1000 mg / kg / día). En ratas, el aumento de la incidencia de resultados comunes esqueléticas del feto (par extra de costillas torácicas, osificar centros de vértebras cervicales, las costillas más cortas) fueron observados en 1000 mg / kg / día (24 horas 10 de ezetimiba total). Ezetimiba cruzó la placenta cuando se administraron a ratas preñadas y conejos dosis orales múltiples. Los estudios de dosis múltiples de ezetimibe administrado en combinación con estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis resultado en mayores exposiciones ezetimiba y estatinas. hallazgos reproductivos se producen a dosis más bajas en la terapia de combinación en comparación con la monoterapia. Todas las estatinas están contraindicadas en mujeres embarazadas y lactantes. Cuando se administra Zetia con una estatina en una mujer en edad fértil, se refieren a la categoría de embarazo y la etiqueta del producto para la estatina. Véase Contraindicaciones (4). Madres lactantes: No se sabe si ezetimiba se excreta en la leche materna humana. En estudios con ratas, la exposición a ezetimiba total en las crías de enfermería fue hasta la mitad de la observada en el plasma materno. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra Zetia a una mujer lactante. Zetia no debe utilizarse en madres lactantes a menos que el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el niño. Uso Pediátrico Los efectos de Zetia coadministrado con simvastatina (N126) en comparación con la monoterapia con simvastatina (N122) se han evaluado en niños y niñas con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) adolescentes. En un estudio doble ciego controlado multicéntrico, seguido de una fase abierta, 142 chicos y 106 chicas postmenárquicas, de 10 a 17 años de edad (edad media de 14,2 años, 43 mujeres, 82 caucásicos, 4 asiáticos, 2 negros, 13 multirracial) con HeFH fueron asignados al azar para recibir ya sea Zetia coadministrado con simvastatina o simvastatina en monoterapia. La inclusión en el estudio requirió 1) un nivel basal de LDL-C entre 160 y 400 mg / dl y 2) un historial médico y la presentación clínica compatible con HeFH. El valor medio basal de LDL-C fue de 225 mg / dl (rango: 161 336 mg / dl) en el grupo de monoterapia con simvastatina. Los pacientes recibieron coadministrado Zetia y simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) o monoterapia con simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) durante 6 semanas, se coadministra Zetia y 40 mg de simvastatina o monoterapia con simvastatina 40 mg de el próximo 27 semanas, y abierto etiqueta coadministra Zetia y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 20 semanas a partir de entonces. Los resultados del estudio en la semana 6 se resumen en la Tabla 3. Los resultados en la semana 33 fueron consistentes con los de la semana 6. TABLA 3: diferencia porcentual en la Semana 6 Entre el Fondo Común de Zetia coadministrado con simvastatina grupo y el grupo de monoterapia con simvastatina en agrupado los pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar Heterocigótica Desde el inicio del ensayo hasta el final de la semana 33, interrupciones debidas a una reacción adversa se produjeron en 7 (6) pacientes en el Zetia coadministrado con simvastatina y en 2 (2) pacientes en el monoterapia con simvastatina grupo. Durante el juicio, elevación de las transaminasas hepáticas (dos mediciones consecutivas de ALT y / o AST LSN) en dos (2) personas en el Zetia coadministrado con simvastatina y en cero los individuos en el grupo de monoterapia con simvastatina. En este estudio controlado limitado, no hubo un efecto significativo sobre el crecimiento o la maduración sexual en los niños o adolescentes, o en la duración del ciclo menstrual en las niñas. La coadministración de Zetia con simvastatina a dosis superiores a 40 mg / día no se ha estudiado en adolescentes. Además, Zetia no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años de edad o en niñas pre-menárquicas. Sobre la base de ezetimiba total (ezetimiba ezetimiba-glucurónido), no existen diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. Los datos farmacocinéticos en la población pediátrica de 10 años de edad no están disponibles. Uso geriátrico De los 2396 pacientes que recibieron Zetia en estudios clínicos, 669 (28) eran mayores de 65 años, y 111 (5) eran mayores de 75 años. Los estudios con estatinas coadministración de los 11.308 pacientes que recibieron estatinas Zetia en estudios clínicos, 3587 (32) eran mayores de 65 años, y 924 (8) eran mayores de 75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse ver Farmacología Clínica (12.3 ). Insuficiencia renal: Cuando se utiliza como monoterapia, sin ajuste de dosis de Zetia es necesario. En el Estudio del Corazón y el juicio de protección renal (SHARP) de 9270 pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (6247 pacientes no dializados con la mediana de la creatinina sérica de 2,5 mg / dl y la mediana de filtrado glomerular estimado de 25,6 ml / min / 1,73 m 2. y 3023 pacientes en diálisis), la incidencia de eventos adversos graves, los eventos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento del estudio, o los efectos adversos de especial interés (eventos adversos musculoesqueléticos, alteración de enzimas hepáticas, cáncer incidente) fue similar entre los pacientes cada vez asignados a la ezetimiba 10 mg además de simvastatina 20 mg (n4650) o placebo (n4620) durante una mediana de seguimiento de 4,9 años. Sin embargo, debido a la insuficiencia renal es un factor de riesgo de miopatía asociada a estatina, dosis de simvastatina superiores a 20 mg se deben utilizar con precaución y vigilancia estrecha cuando se administra concomitantemente con Zetia en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa. Insuficiencia hepática Zetia no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa ver Advertencias y Precauciones (5.4) y Farmacología clínica (12.3). Zetia administra de forma concomitante con una estatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicadas de los niveles de transaminasas hepáticas véase Contraindicaciones (4) Advertencias y precauciones (5.2) y Farmacología clínica (12.3). Sobredosis En estudios clínicos, la administración de ezetimiba, 50 mg / día a 15 sujetos sanos de hasta 14 días, 40 mg / día a 18 pacientes con hiperlipidemia primaria para un máximo de 56 días, y 40 mg / día a 27 pacientes con sitosterolemia homocigotos durante 26 semanas fue generalmente bien tolerado. Un paciente femenino sitosterolemia homocigotos tomó una sobredosis accidental de ezetimiba 120 mg / día durante 28 días con eventos adversos clínicos o de laboratorio reportados. En el caso de una sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte. Zetia Descripción Zetia (ezetimibe) se encuentra en una clase de compuestos reductores de lípidos que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y fitosteroles relacionados. El nombre químico de la ezetimiba es 1 - (4 - fluorofenil) - 3 (R) - 3 - (4 - fluorofenil) - 3 (S) - hidroxipropil - 4 (S) - (4 - hidroxifenil) - 2 - azetidinona. La fórmula empírica es C 24 H 21 F 2 NO 3. Su peso molecular es 409,4 y su fórmula estructural es: Ezetimiba es un polvo blanco, cristalino que es libremente a muy soluble en etanol, metanol y acetona y prácticamente insoluble en agua. Ezetimiba tiene un punto de fusión de aproximadamente 163C y es estable a temperatura ambiente. Zetia está disponible como un comprimido para administración oral que contiene 10 mg de ezetimiba y los siguientes ingredientes inactivos: NF croscarmelosa de sodio, lactosa monohidrato NF, estearato de magnesio NF, NF celulosa microcristalina, povidona USP, y lauril sulfato sódico NF. Zetia - Mecanismo de Farmacología Clínica de Acción ezetimiba reduce el colesterol en sangre mediante la inhibición de la absorción de colesterol por el intestino delgado. En un estudio clínico de 2 semanas en 18 pacientes hipercolesterolémicos, Zetia inhibe la absorción intestinal de colesterol en un 54, en comparación con el placebo. Zetia no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D, y E (en un estudio de 113 pacientes), y no afectó al producción de hormonas esteroides adrenocorticales (en un estudio de 118 pacientes). El contenido de colesterol del hígado se deriva principalmente de tres fuentes. El hígado puede sintetizar el colesterol, toma el colesterol de la sangre de las lipoproteínas circulantes, o tomar el colesterol absorbido por el intestino delgado. intestinal de colesterol se deriva principalmente de colesterol en la bilis secretada y de colesterol de la dieta. Ezetimiba tiene un mecanismo de acción que difiere de los de otras clases de compuestos reductores del colesterol (estatinas, resinas secuestrantes de ácidos biliares, derivados de ácido fíbrico, y estanoles vegetales). El objetivo molecular de ezetimiba se ha demostrado que el transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que está implicado en la absorción intestinal de colesterol y fitoesteroles. La ezetimiba no inhibe la síntesis de colesterol en el hígado, o aumentar la excreción de ácido biliar. En lugar de ello, el ezetimibe se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, lo que lleva a una disminución en el suministro de colesterol intestinal al hígado. Esto causa una reducción de depósitos de colesterol hepático y un aumento en el aclaramiento de colesterol de la sangre de este mecanismo distinto es complementaria a la de las estatinas y de fenofibrato ver Estudios clínicos (14.1). Farmacodinámica Los estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de C-total, LDL-C y Apo B, el principal componente proteico de la LDL, promueven la aterosclerosis humana. Además, la disminución de los niveles de HDL-C se asocian con el desarrollo de la aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares varían en relación directa con el nivel de C total y LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C. Al igual que el LDL, el colesterol-enriquecido lipoproteínas ricas en triglicéridos, incluyendo las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los residuos, también pueden promover la aterosclerosis. El efecto independiente de aumento de HDL-C o la reducción de TG en el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular no se ha determinado. Zetia reduce el C total, LDL-C, Apo B, no-HDL-C y TG, y aumenta el HDL-C en pacientes con hiperlipidemia. La administración de Zetia con una estatina es eficaz en la mejora de suero C total, LDL-C, Apo B, no-HDL-C, TG y HDL-C más allá de cualquiera de los tratamientos por sí solo. La administración de Zetia con fenofibrato es eficaz en la mejora de suero C total, LDL-C, Apo B y no-HDL-C en pacientes con hiperlipidemia mixta, en comparación con cualquiera de los tratamientos por sí solo. No se han establecido los efectos de ezetimibe dado ya sea solo o además de una estatina o fenofibrato en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Farmacocinética Tras la administración oral, ezetimiba se absorbe y extensamente conjugados con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). Después de una dosis única de 10 mg de Zetia a adultos en ayunas, las concentraciones medias plasmáticas máximas ezetimiba (C max) de 3.4 a 5.5 ng / ml se alcanzaron dentro de 4 a 12 horas (T max). La ezetimiba-glucurónido media C max valores de 45 a 71 ng / mL se lograron entre 1 y 2 horas (T max). No hubo desviación sustancial de proporcionalidad de la dosis entre 5 y 20 mg. La biodisponibilidad absoluta de ezetimiba no se puede determinar, como el compuesto es prácticamente insoluble en medios acuosos adecuados para la inyección. Efecto de los alimentos sobre la absorción oral concomitante administración de alimentos (alto contenido de grasa o comidas no grasos) no tuvo efecto sobre el grado de absorción de ezetimiba cuando se administra como Zetia tabletas de 10 mg. El valor Cmáx del ezetimibe se incrementó en un 38 con el consumo de comidas con alto contenido graso. Zetia se puede administrar con o sin alimentos. La ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se unen fuertemente (90) a las proteínas plasmáticas humanas. Metabolismo y excreción Ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado a través de la conjugación glucurónido (una reacción de fase II) con biliar posterior y la excreción renal. metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I) se ha observado en todas las especies evaluadas. En los seres humanos, ezetimibe se metaboliza rápidamente a la ezetimiba-glucurónido. La ezetimiba y ezetimiba-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en el plasma, que constituyen aproximadamente de 10 a 20 y 80 a 90 del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se eliminan del plasma con una vida media de aproximadamente 22 horas, tanto para la ezetimiba y ezetimiba-glucurónido. Plasma perfiles de concentración-tiempo exhiben múltiples picos, lo que sugiere un reciclado enterohepático. Después de la administración oral de 14 C-ezetimiba (20 mg) a sujetos humanos, ezetimiba total (ezetimiba ezetimiba-glucurónido) representó aproximadamente el 93 de la radiactividad total en plasma. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en el plasma. Aproximadamente el 78 y 11 de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y la orina, respectivamente, durante un periodo de recogida de 10 días. Ezetimiba era el componente principal en las heces y representó el 69 de la dosis administrada, mientras que ezetimibe-glucurónido era el componente principal en la orina y representó el 9 de la dosis administrada. Los pacientes geriátricos. En un estudio de dosis múltiples con ezetimiba dado 10 mg una vez al día durante 10 días, las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total fueron aproximadamente 2 veces mayor en los de mayor edad (65 años) en comparación con sujetos sanos sujetos más jóvenes. Género. En un estudio de dosis múltiples con ezetimiba dado 10 mg una vez al día durante 10 días, las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total fueron ligeramente superiores (20) en las mujeres que en los hombres. Carrera. Sobre la base de un meta-análisis de estudios farmacocinéticos de dosis múltiples, no hubo diferencias farmacocinéticas entre sujetos de raza blanca y Negro. Los estudios realizados en sujetos asiáticos indican que la farmacocinética de ezetimibe fueron similares a los observados en sujetos de raza blanca. Insuficiencia hepática. Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6), en comparación con sujetos sanos. Los valores medios de AUC de ezetimibe total y el ezetimibe aumentaron aproximadamente de 3 a 4 veces y de 5 a 6 veces, respectivamente, en los pacientes con moderada (Child-Pugh de 7 a 9) o insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh 10-15). En una de 14 días, el estudio de múltiples dosis (10 mg al día) en pacientes con insuficiencia hepática moderada, los valores medios de AUC de ezetimibe total y el ezetimibe se incrementó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con sujetos sanos. Debido a los efectos desconocidos de la mayor exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, Zetia no se recomienda en estos pacientes ver Advertencias y precauciones (5.4). Insuficiencia renal. Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal grave (N8 media depuración de creatinina de 30 ml / min / 1,73 m 2), los valores medios de AUC para ezetimiba total, ezetimiba-glucurónido, y ezetimiba aumentaron aproximadamente 1,5 veces, en comparación con sujetos sanos (N9). Zetia no tuvo ningún efecto significativo sobre una serie de medicamentos sonda (cafeína, dextrometorfano, tolbutamida, y midazolam IV) que son metabolizados por el citocromo P450 (1A2, 2D6, 2C8 / 9 y 3A4) en un ensayo con combinaciones de doce hombres adultos sanos. Esto indica que la ezetimiba no es ni un inhibidor ni un inductor de estas isoenzimas del citocromo P450, y es poco probable que la ezetimiba afectará el metabolismo de los fármacos que son metabolizados por estas enzimas. TABLA 4 Efecto de la co-administrados los medicamentos en el total ezetimiba coadministrado Drogas y régimen de dosificación no clínica Toxicología Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad A 104 semanas de estudio de carcinogenicidad de la dieta con ezetimiba se llevó a cabo en ratas a dosis de hasta 1500 mg / kg / día (machos) y 500 mg / kg / día (hembras) (20 24hr de ezetimiba total). No hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de tumores en ratas o ratones tratados con el fármaco. No se observó evidencia de mutagenicidad in vitro en un ensayo de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. No se observó evidencia de clastogenicidad in vitro en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica. Además, no había pruebas de genotoxicidad en el ensayo de micronúcleo de ratón in vivo. En estudios orales (sonda) de fertilidad de ezetimiba realizados en ratas, no hubo evidencia de toxicidad reproductiva a dosis de hasta 1000 mg / kg / día en ratas macho o hembra (7 las 24 horas de ezetimiba total). Toxicología animal y / o Farmacología El efecto hipocolesterolémico de ezetimiba se evaluó en monos Rhesus alimentados con colesterol, perros, ratas y modelos de ratón de metabolismo del colesterol humano. El ezetimibe se encontró que tenía un valor de ED 50 de 0,5 g / kg / día, respectivamente. Estos resultados son consistentes con Zetia ser un inhibidor de la absorción de colesterol potente. En un modelo de rata, en donde se administró por vía intraduodenal el metabolito glucurónido de ezetimiba (SCH 60663), el metabolito era tan potente como el compuesto original (SCH 58235) en la inhibición de la absorción de colesterol, lo que sugiere que el metabolito glucurónido tenía una actividad similar a la de los padres droga. En los estudios 1 meses en perros que recibieron ezetimiba (0,03 a 300 mg / kg / día), la concentración de colesterol en la bilis de la vesícula biliar aumentó de 2 a 4 veces. Sin embargo, una dosis de 300 mg / kg / día administrada a los perros durante un año no dio lugar a la formación de cálculos biliares o cualquier otro efecto hepatobiliares adversos. En un estudio de 14 días en los ratones que recibieron ezetimiba (0,3 a 5 mg / kg / día) y alimentados con un bajo contenido de grasa o una dieta rica en colesterol, la concentración de colesterol en la bilis de la vesícula biliar era o no afectado o reducido a niveles normales, respectivamente. Ver controlada USP temperatura ambiente. Protegerlo de la humedad. Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza la consulta con su médico acerca de su condición médica o su tratamiento. Si tiene enfermedad hepática activa, no tome Zetia cuando se toman medicamentos reductores del colesterol llamados estatinas. Si está embarazada o amamantando, no tome Zetia mientras toma una estatina. Si usted es una mujer en edad fértil, se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el uso de Zetia añadido a la terapia con estatinas. si está embarazada o planea quedar embarazada. en período de lactancia. Puede ser más fácil de recordar tomar su dosis si lo hace al mismo tiempo todos los días, por ejemplo, con desayuno, cena, o antes de acostarse. Si también está tomando otro medicamento para reducir el colesterol, pregunte a su médico si puede tomar ellos al mismo tiempo. Sin embargo, no tome más de una dosis de Zetia un día. Continúe siguiendo una dieta para reducir el colesterol al tomar Zetia. Siga tomando Zetia menos que su médico le indique lo contrario. Es importante que siga tomando Zetia incluso si usted no se siente enfermo. Consulte a su médico regularmente para comprobar su nivel de colesterol y para detectar efectos secundarios. Su médico puede hacer análisis de sangre para comprobar que su hígado antes de empezar a tomar Zetia con una estatina y durante el tratamiento. Los pacientes han experimentado problemas musculares graves al tomar Zetia, por lo general cuando se añadió Zetia a un medicamento de estatina. Si siente dolor muscular inexplicable, sensibilidad, o debilidad muscular durante el Zetia, póngase en contacto con su médico inmediatamente. Es necesario hacer esto rápidamente, porque en raras ocasiones, estos problemas musculares pueden ser graves, con la degradación muscular que resulta en daño a los riñones. Puede hacerles daño. Si desea más información, hable con su médico. Se trata de un paquete a granel y no destinada a la dispensación.
